Fokgerelateerd

Het was een lang en vaak technisch verhaal over de verschillende aspecten van de genetica. De vraag rijst: waar is het nuttig voor? Voor een goed fokbeleid maar ook voor het begrijpen van fokkerijproblemen door pupkopers is kennis van genetica erg nuttig. Erfelijke ziektes worden vaak besproken, maar wat zijn de gevolgen voor de fokdieren en hun nakomelingen? Als de halfbroer van m'n hond een ziekte heeft, wat betekent dat voor mijn hond? Welke kleuren kunnen in een nest voorkomen? Dit soort vragen kunnen beantwoord worden met kennis van genetica.

In een van de volgende artikelen wordt de genetica van vachtkleuren bij de Border Collie besproken. De interactie tussen de diverse allelen en genen is relatief simpel. Een aantal ietwat complexere combinaties werden al besproken in de artikelen over interactie tussen allelen en interactie tussen genen. Aan het eind van het artikel is een kort overzicht van de diverse genotypes en fenotypes. Uit deze tabel kan eenvoudig het genotype van een bepaalde combinatie vanhonden afgeleid worden en daarmee de mogelijke genotypes van nakomelingen worden 'berekend'.

Er is echter een valkuil: diverse kleuren hebben een of meerdere strepen in de genotypes. Dit betekent dat de inhoud van dat allel niet belangrijk is voor het fenotype. Voor de kleur zwart bij de hond (B-allel, dat het b (bruin) allel domineert) is het niet belangrijk of de hond BB is of Bb. Voor het resultaat van een nest kan het wel belangrijk zijn. In zo'n geval moet de stamboom van de voorouders worden bestudeerd. Vooral kleuren die de relevante genen volledig bepalen zijn belangrijk, maar ook het bestuderen van eerdere nesten kan helpen. Soms is het volledige genotype van een hond (wat betreft vachtkleuren) te bepalen maar vaak moet er wat gegokt worden als je niet over wilt gaan tot complexe waarschijnlijkheidsberekeningen. Uit een kruising tussen een blue merle en een zwart/witte Border Collie is het waarschijnlijk dat er alleen blue merle en zwart/witte pups komen. In de praktijk zie je soms dat er ook bruin/witte, chocolade merle en zwart/wit met tan pups geboren worden. Achteraf is het dan te verklaren doordat beide ouders dan drager moeten zijn van bruin en tanpoint genen. Vijf kleuren in een nest is zeldzaam. In zo'n geval geeft het een goede indruk van de genotypes van de ouderdieren.

Het is ook mogelijk om DNA-testen voor vachtkleuren uit te voeren. We zullen later zien dat dit voor sommige genen nuttig kan zijn uit het oogpunt van gezondheid.

In de artikelen over gezondheid wordt de vererving van diverse ziektes genoemd, als de vererving bekend is. Als ziektes van pups worden gemeld bij de fokker dan kan die inschatten of een bepaalde hond drager is van een ziekte of niet. In het geval dat een ziekte wordt veroorzaakt door een eenvoudig, recessief gen dan kan geconcludeerd worden dat beide ouderdieren dragers moeten zijn.

Vaak is weinig of niets bekend over de vererving van een ziekte en kan dus nauwelijks iets geconcludeerd worden uit pups die lijders zijn. Als de ziekte erfelijk blijkt te zijn, maar het mechanisme is onbekend dan moet de herhaling van de combinatie van reu en teef vermeden worden.

Van een aantal ziektes is bekend dat ze polygeen vererven. Dit betekent dat we naar het artikel populatiegenetica (2) over kwalitatieve eigenschappen moeten kijken. Door het verzamelen van gegevens over nakomelingen kunnen we de eigenschappen van de ouderdieren tot op zekere hoogte vaststellen. In het geval van dit soort ziekten moeten we ook letten op de erfellijkheidsindex. Een lage of zeer lage erfelijkheidsindex maakt het waarschijnlijker dat grote verschillen met de ouderdieren worden veroorzaakt door omgevingsfactoren. Het voorbeeld van HD geeft een beetje achtergrondinformatie. Een pup uit ouders die beide HD B1 hebben wordt getest met HD C2. Met een erfelijkheidsindex van ongeveer 0,3 is het onwaarschijnlijk (maar niet onmogelijk) dat het effect verklaard kan worden door genetische invloeden. Als we in gedachten houden dat het een polygene ziekte is waar veel genen een additief effect (optellen van positieve en negatieve invloeden) hebben. It is plausibel dat een bepaalde combinatie van positieve en negatieve genen deze enorme afwijking veroorzaakt. Aan de andere kant zijn er vele omgevingsfactoren die de uitdrukking van de genen kunnen beïnvloeden: een hond die genetisch gezien HD C1 zou zijn kan HD C2 worden door omgevingsfactoren. Positieve omgevingsfactoren zouden bij dezelfde hond een HD B1 score kunnen geven.

Hoe kunnen we de genetische invloed en de omgevingsfactoren vaststellen? Dit voert ons naar statistiek. De sleutel is het costant houden van een van de invloeden. We kunnen een groot aantal dieren bestuderen in dezelfde omgeving (van baarmoeder tot de leefomgeving) en daardoor alleen de genetische factoren zien. Aan de andere kant is het ook mogelijk een groot aantal nesten van dezelfde ouders in zeer verschillende omgevingen groot te brengen. We kunnen ze nu vergelijken met andere honden die ook in dezelfde omgevingen leven. Als we de eigenschap meten vinden we een distributie en een gemiddelde. Het verschil tussen het gemiddelde van de hele populatie en de groep die we bestuderen moet veroorzaakt worden door genetische invloeden. Dit geldt alleen voor grote groepen met dieren. Een statisticus kan berekenen voor wat voor getallen de berekening betekenisvol is.

Er moet onderscheid gemaakt worden tussen het type overerving.

Eenvoudige overerving

Meestal betreft die een recessief autosomaal gen. In een eerder artikel (Populatie genetica) hebben we al selectie tegen een recessief allel bekeken. Een complicatie is dat het relatief grote aantal dragers vergeleken met het kleine aantal lijders. Een genetische test is nuttig om dragers op te sporen. De neiging is om alle dragers uit te sluiten op dat moment. Als je rekening houdt met de impact hiervan op het aantal beschikbare fokdieren en de andere eigenschappen van de gevonden dragers dan is het verstandig om nog steeds bepaalde drager te gebruiken voor de fok. Het is nu mogelijk om lijders bij de pups te voorkomen door dragers alleen te kruisen met honden die vrij zijn van de ziekte. Langzamerhand kunnen dragers uit de fokdieren verwijderd worden en dan is de ziekte bestreden.

Proefnesten

Een andere, zelden gebruikte aanpak om dragers te vinden is het gebruik van proefnesten. Dit is een kostbare aangelegenheid met een ethisch probleem. We zullen kort even kijken naar de mogelijkheden bij honden.

1. Een verdachte drager kruisen met homozygoot recessieve teven (lijders). Vereist is dat de ziekte niet dodelijk is. Statistische berekeningen laten zien dat met 95% zekerheid te stellen is dat een hond vrij van de ziekte is als hij ten minste vijf gezonde pups produceert. Een groot nadeel is dat je speciaal hiervoor teven moet aanhouden en dat er maar voor een ziekte per keer getest kan worden.
2. Kruisen van een verdachte dragen met heterozygote teven (dragers). Deze situatie vraagt elf gezonde pups om met 95% zekerheid te kunnen zeggen dat de hond vrij is. Dit bekent vaak twee nesten. Dit heeft ook het nadeel dat er op een ziekte per keer getest kan worden.

Een groter probleem vormen de pups die geboren worden in deze nestjes. In situatie 1 zijn 100% van de pups drager en in situatie 2 nog steeds 50%. De enige oplossing lijkt om de pups te euthanaseren, wat ook weer op ethische bezwaren stuit.

Stamboomstudies

Het probleem hierbij is dat een stamboom niet genoeg gegevens bevat. En zelfs als je genoeg gegevens van rasverenigingen of stamboeken kunt krijgen dan zit je nog met het feit dat veel fokkers het feit dat een pup een bepaalde ziekte heeft geheim houden (of ten minste niet aan de grote klok hangen). Mocht je lijders vinden (omdat een verplichte test is uitgevoerd en de resultaten worden geregistreerd) dan zijn de statistische grenzen die eerder vermeld zijn te gebruiken om andere honden als "vrij" aan te merken (binnen 95% zekerheid). Voorbeeld:
We nemen aan dat de ziekte X (recessief autosomaal) de eigenschap heeft dat je op vijfjarige leeftijd veilig kunt stellen dat een hond vrij is als hij de symptomen niet vertoont. Teef A is zeven jaar oud en blijkt een lijder. Geen van haar acht pups (die inmiddels vijf jaar oud zijn) van reu B zijn lijders. De reu kan als vrij beschouwd worden (met 95% zekerheid). Deze informatie is zeer waardevol voor andere nesten van dezelfde reu.

DNA tests

In de afgelopen decennia zijn betaalbare en relatief snelle DNA-tests beschikbaar gekomen voor vele erfelijke ziektes en ook voor vachtkleuren. Dit is echt een krachtig wapen in de strijd tegen ziektes. Het aantal beschikbare tests is gegroeid tot een indrukwekkende lijst. Er is een aparte pagina met korte beschrijvingen.

Alleen omdat we een individu kunnen testen en weten of ze een (veelal homozygoot recessieve) ziekte hebben, drager zijn of vrij zijn maakt het mogelijk om ook met dragers te fokken. Als dragers niet te detecteren zijn met een DNA-test dan moet je bekende dragers uitsluiten van de fokkerij omdat het niet onwaarschijnlijk is dat deze gecombineerd word t met een onbekende drager. Zodra je individuele honden kunt testen is het ook mogelijk om een drager te gebruiken en te testen dat dat de partner vrij is van de betreffende ziekte.

Op deze manier is het mogelijk om de populatie zo groot mogelijk te houden (en dus inteelt te beperken) en er zeker van te zijn dat er geen lijders worden geboren. Het fokken van gezonde pups is een grote verantwoordelijkheid voor fokkers en DNA-tests zijn een belangrijk gereedschap hiervoor. Als je een bepaalde ziekte helemaal wilt laten verdwijnen uit je lijnen dat kunnen de pups in een nest ook getest worden en bij de keuze van een pup hiermee rekening te houden.

Kwantitatieve overerving

In het vorige artikel gebruikten we heupdysplasie als een voorbeeld om aan te tonen hoe lastig het is om te selecteren tegen dit type ziektes. Omdat het voorkomen van de ziekte niet volledige verklaard kan worden door genetische invloeden en omdat polygene vererving een DNA-test erg lastig, zo niet onmogelijk maakt is selectie het enige middel dat overblijft. Door alleen dat deel van de populatie te gebruiken die 'goede' scores heeft voor een aandoening is verbetering zeer zeker mogelijk.

In vorige artikelen hebben we gezien dat inteelt onvemijdelijk is in de fokkerij. Door het bestuderen van stambomen kan de hoeveelheid inteelt van een bepaalde combinatie bepaald worden. Verder hangt het gebruik van inteelt af van het fokdoel en het vergelijken van de voor- en nadelen. Naar mijn mening wegen de voordelen meestal niet op tegen de nadelen, en heeft selectie al genoeg invloed op de genetisch variatie.

Inteelt is eigenlijk alleen noodzakelijk bij het herbouwen van een ras als de fokbasis te smal is voor 'normale' fokmethodes.

Een vaak gehoord argument voor het gebruik van inteelt of lijnteelt is dat daarmee de eigenschappen van een goede hond (vaak een reu) gefixxerd kunnen worden in zijn nageslacht. Z'n dochter krijgt de helft van haar genen van haar vader. Het kruisen van vader en dochter zou een complete kopie de genen van de vader op moeten leveren bij de helft van de pups. Een streven dat vol met valkuilen zit:

In de eerste plaats krijgt een dochter inderdaad de helft van het genetisch materiaal van haar vader, de vraag is welke helft. Bij de celdeling worden de genen willekeurig verdeeld over de cellen. Tijdens de aanmak van voortplantingscellen in de dochter waar we het over hebben is het zeer onwaarschijnlijk dat een eicel exact de genen krijgt die oorspronkelijk van de geliefde reu komen.

Ten tweede wordt geen rekening gehouden met crossing-over. Crossing-over komt regelmatig voor in de werkelijkheid (het is meer een regel dan uitzondering), waardoor het genetisch materiaal van de reu verspreid worden over de verschillende chromosomen (binnen een paar chromosomen dan).

Ten derde gaat de redenatie ervan uit dat de reu (bijna) homozygoot is voor alle eigenschappen. Dat is geen realistische situatie. Over de eigenschappen waarvoor de hond heterozygoot is kan worden gevraagd: welke helft wordt doorgegeven?

In de vierde plaats zijn veel gewenste eigenschappen zoals gezondheid en werkvermogen genetisch zeer gecompliceerd. Heterozygote dieren zijn waarschijnlijk in het voordeel voor wat betreft deze eigenschappen. In feite zijn bij werkvermogen de extremen helemaal niet zo gewaardeerd.

De nadelen van inteelt / lijnteelt zoals inteeltdepressie (verminderde gezondheid en vruchtbaarheid) zijn vaak groter dan de nadelen. Speciaal als selectiemethodes zoals genoemd in het artikel over populatiegenetica voor een dusdanige verbetering kunnen zorgen.

Behalve naar de eigenschappen van het dire zelf moeten we ook kijken naar de naaste verwachten wat betreft een aantal eigenschappen. We proberen immers de fokwaarde van de hond te bepalen. In andere woorden: we proberen te schatten wat de verschillende eigenschappen van de pups zullen zijn. Een goede schatting vormen eerdere nesten. Vruchtbaarheid kaan ingeschat worden door de grootte van het nest en de mogelijke geboorteproblemen. Als dat niet mogelijk is kunnen we kijken naar nesten van de ouders en (half)broers en (half)zusters.

Wat betreft de eigenschappen die zichtbaar zijn bij een reu of teef kijken we vaak naar de eigenschappen van het dier zelf. Indien mogelijk kan beter gekeken worden naar eerdere nesten. Voor toekomstige nesten is het vanzelfsprekend meer waard dat een hond al een paar kampioenen schapendrijven heeft voortgebracht dan dat de hond zelf kampioen is. Hetzelfde geldt voor aandoeningen zoals CHD.

Aangezien het vaak onmogelijk is om gegevens te verzamelen over familieleden is de keuze vaak beperkt tot de eigenschappen van de fokdieren zelf. Een rasvereniging zou kunnen helpen door het verzamelen van zoveel mogelijk gegevens over zoveel mogelijk honden als mogelijk. Het zou erg handig zijn om naar deze gegevens te kijken voor toekomsitge fokdieren. Privacywetgeving kan een beperking zijn om dit soort gegevens openbaar beschikbaar te stellen.

Een populatie die te klein is betekent dat er veel inteelt is. Het is duidelijk dat behoorlijk wat genetische variatie verloren gaat bij deze inteelt. De populatie moet groot genoeg gehouden worden om het te laten overleven.

Een andere bedreiging is het te vaak gebruiken van een bepaalde hond. Dit is vaak een hond die populaire eigenschappen heeft of een hond die niet verwant is met de rest van de populatie ("vers bloed"). Veel fokkers gebruiken zo'n hond en de volgende generatie bevat daardoor veel verwante dieren. We moeten dus ook voorkomen dat een bepaalde hond te veel gebruikt wordt.

Het minimale aantal fokdieren die nodig is om een populatie gezond te houden kan vrij simpel berekend worden:

Ten eerste moeten we kijken hoeveel inteelt wordt veroorzaakt door welke aantallen fokdieren. Wright vond een benadering hiervoor.

$$\Delta F = {1 \over ( 8 \times N_m )} + {1 \over ( 8 \times N_f \,)}$$
\(\Delta F\) : toename van de inteeltcoëfficiënt
\(N_m\) : aantal dekreuen
\(N_f\) : aantal fokteven

In de praktijk is een toename van de gemiddelde inteeltcoëfficiënt met 1% per generatie heel acceptabel. De tegenkrachten zoals mutatie en migratie zijn dan in balans met de invloed van inteelt.

Bij honden is de generatie-interval ongeveer 2,5 jaar. Als we het aantal nesten in een periode van 2,5 jaar corrigeren voor het aantal teven dat meer dan een nest heeft gehad in die periode en voor teven die meer dan gemiddeld verwant zijn, dan kunnen we de getallen in gaan vullen.

\(\Delta F = 0,01\); \(N_f\) is geschat en met wat rekenwerk kan nu het aantal benodigde dekreuen per generatie vastgesteld worden. Vaak moet dit aantal verhoogd worden omdat niet alle dekreuen onverwant zijn.

Door het aantal nesten per jaar te gebruiken kunnen we ook berekenen hoeveel teven een reu per jaar mag dekken.
Voorbeeld

Stel, er zijn 100 nesten per jaar. Dat zijn 250 nesten per generatie. Laten we dit aanpassen naar 200 voor verwante teven en teven met meer dan een nest per generatie.
Vullen we de getallen in:
\(0,01 = {1 \over ( 8 \times 200 )} + {1 \over ( 8 \times N_m )}\)
\(0,01 = {1 \over ( 1600 )} + {1 \over ( 8 \times N_m )}\)
\(0,01 = 0,000625 + {1 \over ( 8 \times N_m )}\)
\(0,01 - 0,000625 = {1 \over ( 8 \times N_m )}\)
\(0,009375 = {1 \over ( 8 \times Nm )}\)
\({1 \over 0,009375} = 8 \times N_m\)
\(106,6666 = 8 \times N_m\)
\(13,3333 = N_m\)

Dit betekent dat we minstens 14 onverwante dekreuen nodig hebben om de populatie gezond te houden. Voor 100 nesten per jaar komt dit uit op 100 / 14 = 7,14 dekkingen per jaar per reu.